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Pharmacovigilance : hier, aujourd’hui et demain

dimanche 18 mai 2014 par Marc Girard

Le 13/05/14, à l’invitation du Groupement d’Action Santé Publique (GASP) - association regroupant des cadres de l’industrie pharmaceutique - j’étais invité à animer un déjeuner-débat consacré à la pharmacovigilance.

La réception à la fois interloquée et chaleureuse de mes interlocuteurs [1] me confirme dans l’idée que ni la mystification Médiator, ni les gesticulations législatives des Bertrand, Bapt, Debré et consorts n’ont si peu que ce soit amélioré la regrettable situation que je m’attache à analyser depuis maintenant plus de trente ans.

On trouvera ci-après le texte de mon intervention.

Hier

On peut dire, sans doute, que la pharmacovigilance se confond avec l’histoire de la thérapeutique : de tout temps, le soignant – c’est ce qui le différencie des charlatans – s’est soucié de ne pas faire plus de mal que de bien. C’est à tort que le précepte hippocratique « d’abord ne pas nuire » souffre d’une sorte d’obsolescence liée à son classicisme : à force de le répéter machinalement depuis des millénaires, on a fini par ne plus en percevoir l’inaltérable actualité, son intangible pertinence. Certes, « ne pas nuire » en un temps où l’on n’avait pas grand-chose de régulièrement efficace relevait d’une élémentaire décence professionnelle. Mais l’apparition de médicaments indubitablement – voire redoutablement – efficaces n’a pas bouleversé la donne.

« Les risques médicamenteux sont inévitables. Pour la plupart, les thérapeutiques médicamenteuses actuelles représentent toujours des moyens lamentablement grossiers d’influer sur le fonctionnement d’une machine aussi complexe que le corps humain. » [2]

Exprimé sous une forme plus épistémologique, ce constat d’un grand connaisseur de la pharmacovigilance rappelle que comme pratique technico-scientifique, la thérapeutique reste rebelle au paradigme réductionniste auquel d’autres sciences plus « dures » doivent leurs insignes succès. Le « mécanisme d’action » le plus génial et le plus bénéfique est toujours susceptible de dissimuler des mécanismes secondaires qui rendront compte d’effets indésirables éventuellement désastreux sans même que l’on sache toujours pourquoi : qui connaît le mécanisme des phocomélies sous thalidomide ? Qui connaît celui des effets oculo-muco-cutanés du practolol ? N’est-ce pas d’ailleurs la fonction de l’épidémiologie – partant : de la pharmaco-épidémiologie [3] – d’objectiver des causes malgré notre ignorance des mécanismes : on a su que le tabac était cancérigène bien avant de savoir pourquoi.

Même après « la révolution thérapeutique » du 20e siècle, le principe hippocratique de prudence – ne dites jamais : « de précaution » !!! – garde donc toute son actualité pour autant qu’il fasse l’objet d’une légère reformulation : sachant – la chose n’a pas changé depuis les Grecs – qu’un médicament est toujours un poison (pharmakon), il importe avant toute chose de « ne pas trop nuire ». Mais quid de ce « trop » ? Nous voilà très précisément ramenés à une problématique écologique – comme par hasard : jusqu’à quelles limites peut aller la brutalité technologique (en l’occurrence : pharmacologique) au bénéfice de l’individu ou de la collectivité ?

Ainsi posé que du point de vue du thérapeute, le souci de pharmacovigilance n’a pas changé, force est de constater que, de tout temps, il a aussi été celui du législateur. N’en déplaise aux « experts » qui ne rougissent pas d’afficher leur inculture pharmaceutique abyssale appelant publiquement « l’indispensable réglementation que chacun attend » [4] sans apercevoir que la nôtre s’enracine dans un souci législatif séculaire, voire millénaire, les gouvernements ont toujours été conscients de la facilité avec laquelle on pouvait empoisonner les gens sous prétexte de les soigner. Écoutez le roi d’Angleterre Jacques 1er justifiant, dès 1614, le monopole qu’il accorde à la Société Royale des Apothicaires :

« [Attendu que] de très nombreux Empiriques ou hommes aussi incompétents qu’ignorants résidant dans la cité de Londres, qui ne sont pas bien formés aux Arts et Mystères des Apothicaires, mais fabriquent et composent nombre de médicaments malsains, nocifs, dangereux et corrompus qu’ils vendent, mettant en péril et danger quotidien la vie des sujets de sa Majesté (…) ».

Tout au cours du 20e siècle, il est frappant qu’une bonne part de notre réglementation pharmaceutique – celle à laquelle nous nous référons quotidiennement (du moins quand on la connaît…) – s’est constituée en réaction aux grands drames de la pharmacovigilance qui ont justement scandé la révolution thérapeutique. Sans prétendre à l’exhaustivité, on peut déjà citer l’histoire de l’Élixir de sulfanilamide (1937), médicament anti-infectieux – à ce titre évidemment « miracle » –, qui va se solder aux USA par une centaine de décès majoritairement pédiatriques suite à l’utilisation comme solvant du diéthylène glycol (qu’on connaissait déjà pourtant comme toxique) et qui va déboucher, un an plus tard, sur le justement célèbre Food, Drug and Cosmetic Act, lequel pose fermement le prérequis d’études toxicologiques.

Pour s’en tenir au ratage pharmaceutique pur – des problèmes de fabrication tels qu’ils auraient pu se poser à Galien en personne – on peut aussi citer l’affaire française du Stalinon, au milieu des années cinquante, qui va également se solder par une centaine de morts et quelques dizaines d’invalides par suite notamment d’un changement de façonnier, et justifier la fameuse ordonnance du 04/02/59 adjointe d’une question juridique toujours d’actualité relative à la responsabilité de l’État en cas d’AMM accordée après étude insuffisante du dossier : je ne l’ai pas vérifié, mais on raconte que les études de toxicologie s’étaient essentiellement consacrées à rattraper une malheureuse lapine échappée dans l’officine du pharmacien fabricant…

Sautons, cinq ans plus tard, au drame du thalidomide, cet antinauséeux banal administré tout spécialement chez les femmes enceintes, et qui va causer, chez des milliers d’enfants, d’atroces malformations au niveau des membres (phocomélies) : c’était l’époque, on l’a un peu oublié, où les professionnels de santé avaient une conception assez littérale de « la barrière » foeto-maternelle et où les risques d’une prise médicamenteuse chez la mère s’imposaient à l’esprit avec moins d’évidence qu’aujourd’hui. Quoi qu’il en soit, il en résultera une modification des protocoles de toxicologie (avec obligation de tests chez plusieurs espèces animales), ainsi que la naissance d’agences nationales ou internationales (telle celle de l’Organisation Mondiale de la Santé).

L’affaire du practolol, en 1974-76, se signale par divers traits, notamment le paradoxe (que l’on retrouvera avec Vioxx) d’avoir provoqué un drame de tolérance par l’introduction d’une nouvelle entité promue en raison de sa meilleure tolérance présumée (le premier bêta-bloquant cardio-sélectif) ; elle se distingue également par l’impeccable éthique du fabricant (la défunte firme ICI) dans sa gestion du problème, en particulier concernant la transparence et la collaboration avec les autorités sanitaires, ainsi que l’indemnisation des victimes. Ce nonobstant, les leçons technico-scientifiques qui seront tirées de cette histoire (à savoir la notion d’adverse event par opposition au classique adverse effect) auront des conséquences réglementaires désastreuses sur lesquelles je reviendrai dans ma seconde partie.

Je termine donc ma brève revue historique avec l’affaire de la cérivastatine, cette nouvelle statine développée en raison d’une puissance pharmacologique permettant la prescription de doses nettement plus faibles qu’avec les comparateurs de la même classe. Alors que tous les indicateurs d’alerte – pharmacologiques, toxicologiques – sont au rouge et qu’ils vont être immédiatement confirmés dès les premières introductions chez l’homme (en phase I), des rhabdomyolyses parfois sévères vont scander tout le développement clinique sans, apparemment, jamais attirer la moindre attention des autorités sanitaires, qu’elles soient européennes, américaines ou japonaises : au point que l’on pourra voir en France une brochure promotionnelle jamais sanctionnée par les autorités et affirmant sans ironie qu’au cours des essais cliniques, le nombre de rhabdomyolyses aurait été moindre sous produit actif que sous placebo ! On a vu la suite… Mais le plus ennuyeux, avec cette histoire, ce n’est pas la bizarre cécité des autorités sanitaires tous pays confondus : ce sera sa sanction technico-réglementaire complètement décadrée, puisque le bilan de cet aveuglement collectif concernant les signes les plus précoces d’une toxicité pourtant manifeste sera ce fameux – je devrais dire : ce fumeux – « plan de gestion des risques » centré sur les modalités de surveillance relative aux effets indésirables d’apparition tardive. Il était difficile d’imaginer un correctif plus inapproprié à ce qui s’était réellement passé [5].

Au total, nous sommes partis d’une sorte de connivence quasi éternelle entre les soignants et les autorités, pour maintenir – ou, à tout le moins, rétablir – l’équilibre entre le souci de la santé publique et les inévitables risques de l’iatrogénie ou de la recherche thérapeutique. Cette méthode par « essais et erreurs » a produit un corpus technico-réglementaire considérable, qui semble avoir raisonnablement fonctionné jusque voici quelques décennies. Sur pièces et sans entrer dans un détail disproportionné au temps qui m’est imparti, j’ai attiré votre attention sur une récente rupture dans cet équilibre technico-réglementaire dont il existe d’autres indicateurs, ainsi que sur une inadéquation entre les problèmes posés et les correctifs qu’ils ont inspirés : c’est ainsi par exemple qu’alors que les grands drames fondateurs que nous venons d’évoquer se sont généralement soldés par quelques dizaines, centaines ou, à la rigueur, milliers de victimes, il est courant aujourd’hui d’entendre évoquer des victimes par centaines de milliers (peut-être davantage) – et je ne crois pas que le changement d’échelle lié à l’internationalisation de la pharmacie soit la seule explication à cette tendance vers l’aggravation des problèmes de pharmacovigilance. Dans la seconde partie de mon intervention – et toujours moyennant des raccourcis ou simplifications imposés par le temps imparti –, je vais essayer de caractériser certaines des circonstances qui rendent compte d’un essoufflement de la pharmacovigilance.

Aujourd’hui

Traditionnellement – et même si elle ne portait pas ce nom à l’époque – la pharmacovigilance s’est constituée comme un souci global de sécurité, allant des toutes premières étapes de la fabrication à l’éventuelle surveillance du patient une fois traité : on peut même reconstituer que la remarquable divergence de nos deux professions, celle de pharmacien et celle de médecin (alors qu’Hippocrate et Galien avaient les deux compétences), s’est probablement opérée sous la poussée d’une exigence de sécurité, l’expérience acquise au cours des siècles rendant de plus en plus difficile pour un individu de maîtriser tout à la fois les pratiques de collecte, de fabrication et de conservation d’une part, celle de ce corps à corps thérapeutique qu’on a pris l’habitude de désigner comme « colloque singulier » d’autre part.

Les pratiques de fusion-acquisition ayant opéré une œuvre assez brutale de reconfiguration, j’espère ne pas faire de jaloux parmi vous en suggérant qu’à l’époque contemporaine, LE modèle de pharmacovigilance a été celui développé dans les années 1950 par le défunt Ciba-Geigy. Ce n’est pas céder à une reconstitution aussi fantasmatique qu’idyllique du passé de relever que la surveillance des médicaments y était explicitement conçue comme un processus « continu » allant d’une évaluation précoce des données chimiques et toxicologiques pour se prolonger jusqu’à un suivi sur le long terme et éventuellement actif une fois le médicament mis sur le marché [6] : rigoureusement incompétent en ces matières (malgré une légende médiatique tenace qui tient à faire de moi un « pharmacologue »), j’ai, pour ma part, toujours été impressionné par l’étonnante érudition de certains chimistes, pharmacologues ou toxicologues, notamment dans leur prévision ou leur interprétation de toxicités liées à certaines structures ou certaines classes.

Pourquoi parlé-je « du » modèle de pharmacovigilance développé par Ciba-Geigy, et non pas, de façon plus restrictive, d’un modèle de PV industrielle ? Tout simplement parce que, industriel ou pas, celui de la firme suisse était bien le bon et qu’en l’espèce, ce sont les agences gouvernementales qui ont semé le vent dont on a récolté la tempête. En effet, à un moment où la plupart des autorités de tutelle n’avaient, légalement, aucun droit de regard sur le développement des nouveaux médicaments, ce fut un appauvrissement dramatique du job que de le concentrer, par défaut, sur l’après-commercialisation (le « post-marketing »). Appauvrissement d’autant plus voué à l’échec qu’à l’évidence et pour des raisons dont l’inventaire dépasse le cadre du présent exposé, la plupart des responsables chargés de cette surveillance « après commercialisation » n’avaient aucune connaissance du développement – le divorce s’étant fait le plus aigu quand, en sus ce cette surveillance retardée et conçue par le petit bout de la lorgnette, ces responsables se sont vu chargés de se prononcer, à chaque rapport périodique, sur un rapport bénéfice/risque dont l’évaluation eût dû requérir une compétence en recherche clinique dont ils étaient, par la force des choses, totalement dépourvus.

À partir des années 1960-70, vous avez vu comme moi se créer – dans l’industrie comme dans les administrations sanitaires – des départements de « pharmacovigilance » entendue comme pharmacovigilance après commercialisation et à ce titre quasiment dépourvue de tout moyen et de toute méthodologie d’investigation. Ainsi, alors que considérée comme inventaire de l’imprévu, voire de l’imprévisible, la pharmacovigilance eût dû appeler une génération de chercheurs sélectionnés pour leur culture, leur réactivité et, plus encore, leur créativité scientifique, la pharmacovigilance « après commercialisation » – d’avance vouée à l’échec – s’est vue le plus souvent confiée au seul personnel capable de s’épanouir dans une telle voie de garage [7]. Combien de fois n’ai-je entendu « il/elle est certainement très compétent(e), mais… » – tout le problème étant précisément dans l’implicite de ce « mais » qui renvoyait, le plus souvent, à une forme (parfois grave…) de rigidité obsessionnelle : quand il n’y a aucun moyen de comprendre en profondeur pourquoi on fait les choses, il vaut mieux se fier à des gens qui se feraient tuer sur place plutôt que de ne pas les faire coûte que coûte… C’est l’époque de cette – paraît-il – « grande dame » de la pharmacovigilance, épuisant tour à tour ses secrétaires en laissant sur leur bureau des papiers avec un post-it assorti d’une flèche pour leur indiquer l’endroit où poser une agrafe… C’est l’époque de cette autre responsable qui, s’avisant de chercher la notice Prozac dans les quelque 2000 pages du Vidal, commençait par le feuilleter page à page à partir de la première puis, s’apercevant après quelques minutes qu’elle était encore loin du but, reprenait la même opération avec la même méthode en remontant cette fois à partir de la dernière page… C’est l’époque, enfin, de cette directrice de département depuis appelée à de plus éminentes responsabilités européennes, et dont la promotion a permis de conscientiser que durant toutes ses années en France, elle avait rempli tous ses dossiers… au crayon à papier – médium notoirement consacré par toutes les Bonnes pratiques pour la fiabilité de la traçabilité qu’il autorise [8]...

Dans cette gabegie conceptuelle, méthodologique et procédurale, trois « innovations » vont avoir raison de « la pharmacovigilance » telle qu’on l’avait conçue depuis toujours : i/ la notion « d’événement » comme opposée à celle « d’effet » indésirable ; ii/ le développement de « méthodes » d’imputation fondées sur des algorithmes ou sur des tables de décision ; iii/ la pratique du codage.

Événement versus effet indésirable

C’est à Inman, ancien responsable de la pharmacovigilance britannique, que l’on doit la désastreuse notion « d’événement ». S’apercevant après l’affaire du practolol qui avait pris tout le monde par surprise que lors des essais cliniques, les sujets sous produit actif avaient présenté plus de conjonctivites que ceux sous placebo, il en déduisit que l’attention devait se déporter des classiques « effets » indésirables (et, surtout à l’époque, personne n’attendait une conjonctivite comme effet indésirable d’un bêta-bloquant) vers les « événements » – c.-à-d. en gros n’importe quoi, au motif indubitable que ce n’importe quoi pourra toujours se révéler comme un effet du médicament à l’étude. Cela paraissait très malin, mais c’était surtout très bête : la science, on l’a déjà dit, prospère en proportion de sa capacité à réduire les phénomènes expérimentaux à ce qu’ils ont de significatif relativement au problème étudié [9]. Où s’arrêter si tout se trouve potentiellement significatif : j’ai faim ou pas faim, soif ou pas soif, envie ou pas envie d’uriner, de déféquer, de dormir, ou que sais-je encore ? Je ne connais pas d’exemple où, faute de pouvoir caractériser comme pertinent un phénomène, on a gagné en abaissant les barrières permettant d’inclure comme potentiellement significatifs des phénomènes encore plus vaguement caractérisés. Mine de rien et soit dit en passant, c’est exactement ce qui est en train de se passer avec les « perturbateurs endocriniens » et le problème « des faibles doses » : jusqu’à présent, l’expertise toxicologique consistait à caractériser les observations expérimentales extrapolables aux conditions réelles d’utilisation chez l’homme et à fixer dans la mesure du possible un seuil de toxicité. Même s’il est parfaitement possible que cette notion de seuil toxique soit inadéquate avec certaines substances, qui croit sérieusement, sur la base de l’expérience, qu’on va en tirer une hypertrophie de prudence fondée sur l’appréhension que tout ou à peu près tout puisse se révéler toxique et à n’importe quelles doses ? L’effondrement des concepts classiques de seuil et d’extrapolabilité va se solder sous peu par une décrédibilisation de la toxicologie considérée comme science avec, comme conséquence la plus prévisible, la détérioration de toutes les normes fondées sur cette science désormais décriée.

C’est, de toute façon, ce qui s’est objectivement passé avec la notion d’événement indésirable. Alors que, n’en déplaise au défunt Inman, il n’avait pas fallu plus de quelques mois aux professionnels de santé concernés pour interpréter comme effet indésirable que ce nouveau bêta-bloquant exerçait quand même des actions à tout le moins curieuses sur les tissus muqueux, la prise en compte imperturbable de tout et n’importe quoi (incluant les fantasmes les plus incongrus de certains patients) dilue désormais le pertinent dans l’anecdotique et justifie, au contraire, la procrastination des autorités au motif qu’on ne va quand même pas paniquer pour ce « n’importe quoi » dont l’inventaire a pourtant été posé comme incontournable : parmi d’autres et s’il était besoin d’exemple, la cécité de tous les responsables à l’endroit des rhabdomyolyses sous cérivastatine – pourtant LA complication la plus caractérisée avec ce type de produit – atteste que la pêche au n’importe quoi en cours de développement n’a aucune chance d’accélérer la reconnaissance des toxicités effectivement significatives, bien au contraire.

Méthodes d’imputation

Mis sur le sujet en 1982 à l’occasion d’une thèse qui m’a entre autres rapporté un prix assorti d’une médaille de la faculté de médecine de Paris, je n’ai pas eu besoin de plus de quelques heures pour apercevoir l’erreur méthodologique fondamentale qui présidait à la mise au point, alors très à la mode, de « méthodes » d’imputation fondées sur des algorithmes ou des tables de décision : la confusion, tout simplement, entre une démarche de connaissance et un processus de décision [10]. C’est une chose, en effet, de décider, sur la base de tels ou tels signes ou symptômes, qu’on va ouvrir un abdomen aigu (processus de décision) ; c’en est une autre – et définitivement vouée à l’échec – d’user du même processus pour déterminer si tel ou tel toxique peut être considéré comme la cause de telle ou telle maladie (la décision ne peut se substituer au processus de la connaissance : on sait ou on ne sait pas).

Alors que, conformément là encore à ma prévision ancienne [11], la plupart des gens sérieux – et même des réglementations – ont renoncé à ces pseudo-méthodes, les autorités françaises s’y sont cramponnées avec une obstination qu’on hésite à imputer à la puérilité ou au gâtisme. Rappelons, à titre d’exemple éloquent parmi bien d’autres, que par la grâce de cette « méthode » [12], le degré de causalité s’effondre à mesure que la complication considérée s’avère irréversible, a fortiori mortelle [13]. D’où ma recommandation fondée sur une longue expérience : si, en France du moins, vous mettez sur le marché un médicament toxique, faites en sorte qu’il tue les patients le plus rapidement possible – la causalité s’en trouvera de facto amoindrie…

Assortie de cet autre défaut ayant consisté à ne jamais tester sa fiabilité inter-évaluateurs, cette consternante « méthode » a énormément contribué à l’arbitraire des décisions prises par l’administration française en matière de pharmacovigilance, tout en épuisant les esprits dans des discussions insensées qui n’avaient d’autre issue que l’impasse. Dans un milieu privé de toute expertise réelle en raison d’une focalisation suicidaire sur l’après-commercialisation et sur elle seulement, elle a également contribué à mettre sur orbite officielle – et durablement – de pseudo-experts [14] dont l’incompétence et l’inculture scientifique ont puissamment contribué à divers scandales pharmaceutiques franco-français [15].

Codage

On l’oublie trop souvent, mais tout « pharmakon » qu’ils soient, les médicaments ne sont quand même pas du cyanure. À l’échelle d’un développement clinique, les quelques complications potentiellement significatives ne peuvent survenir à une fréquence qui dépasse les capacités cognitives d’un individu isolé : qui a déjà vu un médicament provoquant des centaines d’hépatites au cours d’essais cliniques ? À quoi bon coder, dans de telles conditions ? Lors du développement de la cérivastatine, c’est précisément parce que des tableaux caractérisés de rhabdomyolyse ont pu être codés tantôt comme « élévation des CPK », voire « des enzymes », tantôt comme « complication hépatique/rénale » dès qu’ils en arrivaient à un minimum de traduction clinique, que l’on a pu passer à côté d’un problème pourtant d’autant plus repérable qu’il était parfaitement prévisible.

Cette question du nombre de cas ne change pas fondamentalement après commercialisation, à mesure que l’exposition s’accroît, pour une raison simple qui s’appelle sous-notification : même avec des médicaments largement prescrits depuis des décennies, il est bien rare que le nombre de signalements assez significatifs pour conduire à une réévaluation du rapport bénéfice/risque aille au-delà de dénombrements simples, éventuellement opérés avec l’aide d’un tableur (pour autant qu’on sache s’en servir et qu’on n’ait pas comme interlocuteur une administration restée à « l’âge de pierre informatique » [16]). À chaque fois qu’avec un enjeu commercial ou sanitaire précis, un fabricant m’a confié sa base informatique, je n’ai jamais eu d’autre méthode que de décoder impitoyablement, pour la plus grande satisfaction du client – et même de l’administration : enfin, on y voyait clair et on comprenait quelque chose !...

Demain

Me poser – non sans malignité – la question éthique dans le cadre du présent exposé, c’est tenir pour acquis que la pharmacovigilance compte dans la moralité du job pharmaceutique. C’est sans doute vrai, mais comme je l’ai toujours seriné à mes clients, il convient de ne jamais se laisser enfermer dans un débat de pharmacovigilance : le paramètre pertinent, en fait, c’est le rapport bénéfice/risque et c’est pourquoi je ne crois pas du tout qu’il puisse exister des spécialistes de pharmacovigilance et de pharmacovigilance seulement – surtout quand cette activité est conçue comme l’étude des effets indésirables après commercialisation.

Pour me concentrer sur l’essentiel supposé vous intéresser, je me contenterai de quelques points sans, malheureusement, avoir le temps de les relier en une morale structurée de la pratique pharmaceutique.

Je remarquerai tout d’abord que l’orientation récente de la pharmacie industrielle vers le préventif appelle ou devrait appeler un resserrement des procédures de pharmacovigilance : le bénéfice de traiter des gens en parfaite santé contre une maladie qu’ils ne développeront probablement pas étant forcément minime par rapport au traitement d’une maladie aiguë ou chronique d’ores et déjà constituée, il devrait aller de soi que pour conserver un rapport bénéfice/risque acceptable, le risque devrait décroître dans une proportion au moins similaire.

Je remarquerai deuxièmement que, n’en déplaise à quelques bien-penseurs médiatiques, ce n’est pas le problème central que l’industrie pharmaceutique cherche à gagner de l’argent. Pour le meilleur et pour le pire, nous cherchons tous (ou presque tous) à gagner de l’argent, et il n’y a pas plus d’immoralité à le faire en vendant des médicaments qu’en vendant des voitures avec lesquelles des jeunes gens vont s’encastrer dans des platanes le samedi soir, ou des avions qui disparaissent au milieu du Pacifique (ou de l’Atlantique…). Comme avec toute activité mercantile, le vrai problème se situe au niveau des organes de contrôle ou, pour le dire autrement, au niveau des « verrous de sécurité », lesquels, avec la pharmacie industrielle, sont au nombre de quatre au moins : les agences sanitaires, les instances de remboursement, les prescripteurs, enfin les instances de sanction (qu’elles soient ordinales ou judiciaires). Or et pour des raisons dont on pourrait longuement discuter, il s’avère qu’actuellement, c’est l’ensemble de tous ces verrous qui dysfonctionne.

Ma troisième remarque concernera la réputation de l’industrie pharmaceutique. À ma connaissance, c’est dans les années post-soixante-huitardes qu’elle a commencé à se détériorer, au motif facile à reconstituer qu’elle était le lieu d’une rentabilité jugée excessive et tirée de la maladie. Il y aurait long à dire sur l’incohérence idéologique consistant à recouvrir sous le vernis d’une critique anticapitaliste le présupposé éminemment consumériste de la santé comme bien indépassable, substitut décadent d’idéaux antérieurs d’inspiration nettement plus sacrée… Mais si à la suite de Boltanski et Chapiello [17], on s’entend pour qualifier de « critique artiste » ce mouvement gauchiste de réprobation à l’endroit d’un secteur industriel vécu comme représentant archétypique d’un capitalisme honni, force est de constater que le bruit de cette fureur artiste a empêché de reconnaître la mutation des années 1980 et des décennies qui ont suivi, à savoir l’accaparement de ce secteur technologique éminemment pointu par des forces et des agents qui n’avaient, pour la pharmacie, d’autre intérêt que sa rentabilité immédiate. Pour remettre en perspective, rappelons que, voici quelques décennies encore, il était tout simplement interdit dans notre pays de posséder une firme pharmaceutique si l’on n’était pas soi-même pharmacien…

Sans céder à la mythification du passé, je rappellerai, quatrièmement, que la pharmacie n’a pas rencontré de problèmes éthiques insurmontables tant qu’elle est restée l’affaire des chimistes et des pharmaciens. Les choses ont regrettablement changé à partir du moment où les milieux du médicament, qu’ils soient industriels ou gouvernementaux, ont procédé à un recrutement massif de médecins – lesquels, de plus, et selon un processus historiquement récurrent quoique éminemment dommageable, n’ont pas tardé à se mettre en position de domination hiérarchique par rapport aux pharmaciens [18]. Je note à ce sujet comme significatif que malgré la remarquable démonstration d’incompétence pharmaceutique qu’ils auront faite à l’occasion de leur rapport, les professeurs Debré et Even n’aient eu aucun scrupule à y recommander une mainmise encore plus lourde de la profession médicale sur l’autorité de tutelle de l’industrie pharmaceutique. Outre que n’en déplaise à nos mandarins omnipotents, la mise au point des médicaments est, par définition, le job des pharmaciens et qu’on n’a pas la notion que les médecins aient reçu la moindre formation pour s’y substituer, il s’avère que l’éthique traditionnelle de ces deux professions n’ont rien à voir l’une avec l’autre : concernée par la fabrication et la commercialisation d’objets technologiques sophistiqués, la pharmacie est notamment contrainte par une forte exigence de contrôle de qualité, alors que les médecins – qui n’y connaissent strictement rien à cet égard – sont, eux, formés à l’éthique du « colloque singulier ». La grande leçon du sang contaminé ou de l’hormone de croissance, c’est justement ce qui se passe quand on laisse des médecins jouer à la marchande : et, comme on l’a vu, ça se passe très mal… Sur la base de ce passé pourtant récent, on ne voit aucune raison contraignante pour abandonner aux médecins les clés de l’ANSM [19].

L’affaire des génériques est à interpréter dans ce contexte préoccupant de mise au pas des pharmaciens et, plus encore, d’un mépris nouveau à l’endroit de leurs exigences traditionnellement intangibles en matière de qualité. Je n’ai la compétence ni économique, ni juridique pour disserter sur la durée des brevets, sur la légitimité de la substitution générique, ou sur les diverses options de maîtrise des prix – même si je suis certain que si les choses ne dépendaient que de moi, certains produits anciens ou très anciens verraient leur prix fort significativement réévalué eu égard à leur réelle valeur relativement à des produits plus récents et incomparablement plus chers. Mais pour en avoir discuté avec divers experts, éventuellement sous couvert de confidentialité, je sais de science sûre que, au moins dans certains cas, le marché des génériques n’atteint plus le degré de sécurité auquel on était en droit de s’attendre voici encore quelques années : comment s’en étonner puisque, de l’aveu même des promoteurs de la substitution générique, la baisse des prix et rien que la baisse des prix a été le principe régulateur de ce secteur ?

Cette menace d’éviction de la compétence et de l’éthique pharmaceutiques hors de la forteresse industrielle qui fait pour l’instant le bonheur des fonds de pension s’alourdit de la récente réforme des études pharmaceutiques qui semble passer comme une lettre à la poste [20] malgré sa préoccupante radicalité. Elle comporte notamment un impressionnant rabotage des matières authentiquement scientifiques (chimie, botanique) dont l’enseignement plutôt intensif contribuait justement à la divergence entre la compétence des pharmaciens et celle des médecins. Pour mes collègues de la faculté de pharmacie où j’enseigne depuis maintenant près de 25 ans, l’un des objectifs de cette réforme aux allures de tsunami ne fait aucun doute : préparer la disparition de la plus éminente fonction qui donnait toute sa spécificité à l’industrie pharmaceutique – celle de pharmacien responsable. Aucun d’entre nous ne peut considérer comme anodine une telle évolution.

Je termine en me recentrant plus spécifiquement sur la pharmacovigilance et sur ses récentes réformes. Au début des années 1980 et sous la poussée parfois hystérique de certains activistes gays éventuellement manipulés, il a été posé – sans le moindre élément de preuve – que le parcours excessivement précautionneux du développement clinique auquel nous adhérions tous pouvait se voir arbitrairement court-circuité au simple motif qu’il serait indécent de priver les gens qui souffrent du bénéfice de médicaments nouveaux : la faille la plus évidente d’un tel raisonnement tenant justement à ce qu’il est impossible de préciser ledit bénéfice avant d’avoir sacrifié aux contraintes dudit développement. Il n’est pas besoin de beaucoup d’imagination pour reconstituer à qui pouvait profiter cette tendance sacrilège, ni pour comprendre les étranges liens financiers qui unissent désormais les activistes en question et les industriels concernés, malgré des démonstrations d’animosité excessivement centrées sur le spectacle, mais faciles à relativiser dès qu’on connaît un peu l’intimité du milieu… C’est à la suite de ce coup de force que s’est peu à peu constituée l’idée qu’il était imbécile, voire criminel (ou l’inverse) de priver le public de médicaments innovants sous le fallacieux prétexte d’essais cliniques alors que la pharmacovigilance suffirait à garantir les exigences de la santé publique [21]. La faille, cette fois, est double : i/ on n’a jamais vu la pharmacovigilance contribuer à évaluer le bénéfice d’un traitement ; ii/ comme j’espère vous l’avoir montré, les méthodes d’une pharmacovigilance concentrée sur l’après-commercialisation sont grossièrement insuffisantes pour garantir quelque sécurité que ce soit. Le piège de la pharmacovigilance s’est encore aggravé lorsque, à l’instigation d’associations consuméristes adossées à des parlementaires plus intéressés par leur investiture que par la santé publique, il a été considéré comme une grande victoire de la « démocratie sanitaire » que les autorités prennent en compte les signalements des patients – quand il serait facile de montrer que ces signalements participent du mouvement susmentionné de dilution du significatif dans l’anecdotique ou l’inanalysable. À dire vrai, la crédibilisation d’une pharmacovigilance après commercialisation consisterait à lui confier une fonction de sentinelle, à se rappeler qu’on ne fait pas la guerre avec des sentinelles et à mettre sur pied, par conséquent, des investigations adéquates à la moindre alerte : mais qui croit sérieusement que sont prêts à un investissement aussi considérable les promoteurs d’une pharmacovigilance conçue comme prétexte pour économiser les études en double-aveugle qui, seules, permettent un minimum d’évaluation rigoureuse [22] ?

J’en arrive à un essai de conclusion.

  1. Surtout dans ses dérives contemporaines, la pharmacovigilance n’a ni les concepts, ni les méthodes [23], ni les moyens de se substituer au développement clinique.
  2. L’éthique de l’industrie du médicament passe par une forte réévaluation du rôle et de la place des pharmaciens : ce, à la condition néanmoins que l’Université continue de former de vrais pharmaciens, et non des super VM (visiteurs médicaux) mieux instruits en matière de « gestion » ou de « communication » que dans les sciences fondamentales qui faisaient la spécificité de cette profession.
  3. Au plus fort de l’affaire Médiator et alors qu’en dénonçant cette histoire comme cousue de fil blanc, je me trouvais bien seul à rompre des lances avec les nouveaux chevaliers blancs de la morale pharmaceutique – incluant le président du LEEM [24] ! –, je reçus un e-mail d’un expert assez éminent m’affirmant qu’il y avait beaucoup de gens dans l’industrie comme dans l’administration pour approuver mes positions, sans toutefois oser l’afficher ; il ajoutait que ce qui manquait le plus nettement à mes détracteurs, c’était un minimum de loyauté. Loyauté : le concept était particulièrement bien choisi. Pour le comprendre (et compte tenu du fait que Servier est l’une des rares grandes firmes avec lesquelles je n’ai jamais eu le moindre lien), on peut se référer à la figure du pharmacien responsable : ce dernier n’a pas l’impression d’être « déloyal » lorsqu’il prend une décision susceptible de contrarier son employeur, car la crédibilité même de sa fonction impose de savoir distinguer loyauté et servilité. N’en déplaise à ceux qui préfèrent me dénigrer plutôt que se remettre en cause ne serait-ce qu’a minima, je me prends toujours – et plus que jamais – pour un professionnel de la pharmacie industrielle : je vous remercie de m’avoir accueilli comme tel.

[1] Dont certains, comme pharmaciens responsables, se trouvent statutairement garants de la pharmacovigilance dans leur firme.

[2] MNG Dukes, Meyler’s SEDA 1984.

[3] Sauf erreur rectifiable sur demande motivée, je crois être l’introducteur en France du terme (et du concept) de « pharmaco-épidémiologie » ; idem d’ailleurs pour le concept de « Bonnes pratiques de pharmacovigilance ».

[4] B. Debré & Ph. Even. Rapport de la mission sur la refonte du système français de contrôle de l’efficacité et de la sécurité des médicaments, jan 2011, p. 56.

[5] Ce qui n’empêchera pas les Bertrand et consorts d’accréditer, au motif de cette mesure administrative systématique quoique fondamentalement inadéquate, d’accréditer que certains médicaments feraient l’objet d’une surveillance particulière : le train-train d’une mesure administrative aussi banale qu’inadaptée pour crédibiliser un surcroît de vigilance...

[6] Crawford M. et coll. The pharmaceutical industry. The philosophy and practice of drug-surveillance within Ciba-Geigy. In Monitoring for drug safety (WHW Inman, ed), MTP Press Ltd 1980, 165-88.

[7] Ayant vu si souvent promus à la pharmacovigilance des commerciaux laissés pour compte à l’occasion d’une fusion ou des malades mentaux incapables de s’intégrer à la moindre équipe, j’ai fini par me dire que dans l’industrie pharmaceutique contemporaine, la nomination à un poste de pharmacovigilance offrait une alternative au licenciement abusif...

[8] Loin d’être un indicateur de cette "créativité" dont je regrettais l’absence un peu plus haut, ce débraillé procédural n’était évidemment pas incompatible avec une rigidité absolue dans la gestion des notifications même les plus insignifiantes : dans son irrationalité patente, pareille incohérence est justement ce qui signe la névrose...

[9] Girard M. Eloge du réductionnisme. La Recherche 1989 ;20:931-932.

[10] Girard M. Testing the methods of assessment for adverse drug reactions. Adv Drug React Ac Pois Rev 1984 ;4:237-244.

[11] Girard M. Quality of ADRs. Adv Drug React Ac Pois Rev 1987 ;4:231-232.

[12] Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. [Imputation of the unexpected or toxic effects of drugs. Actualization of the method used in France]. Thérapie. 1985 Mar-Apr ;40(2):111-8.

[13] C’est d’ailleurs sur la base de cette méthode débile que la pharmacovigilance française a constamment sous-évalué la causalité des scléroses en plaques post-vaccinales, complications effectivement irréversibles s’il en fut...

[14] Cette prédilection "officielle" pour la médiocrité (restons polis) dans le recrutement n’est pas le propre de la pharmacovigilance : lorsque le ministère de la santé s’est décidé à cautionner de son financement le lancement de la fameuse revue Prescrire, on ne sache pas qu’il ait fait preuve d’un souci d’excellence pour choisir les bénéficiaires de sa générosité… Ce serait une intéressante anthropologie intellectuelle que d’inventorier au moment de leur sélection les titres, réalisations et travaux des "experts" dont l’administration sanitaire aime à s’entourer (sachant qu’ensuite, la fonction créée l’organe...). Avec trente ans de retard, l’affaire Médiator a déclenché un élagage aussi spectaculaire que minimaliste, mais c’était juste pour la forme : l’essentiel du personnel demeure inchangé - et rien n’indique que les principes de recrutement par l’administration aient changé, bien au contraire...

[15] Même s’ils se délectent, ensuite, à se poser en vieux sages devant les étrangement complaisantes commissions d’enquête constituées à la suite de scandales dans lesquels ils ont pourtant (et répétitivement…) une écrasante responsabilité.

[16] Dépêche APM, 14/11/02.

[17] Le nouvel esprit du capitalisme, Gallimard, 1999

[18] C’est, à cet égard, un acte manqué tristement significatif des autorités politiques que le rapport susmentionné sur la refonte du système des médicaments ait été confié... à deux médecins (malgré même leur incompétence notoire en pareille matière).

[19] On notera que les trois responsables industriels de pharmacovigilance dont j’ai évoqué plus haut l’exemple édifiant étaient tous les trois médecins. J’aurais pu sans aucune peine élargir l’échantillonnage.

[20] Métaphore ancienne dont je concède qu’elle est aujourd’hui un peu datée, eu égard à l’évolution déplorable du service public…

[21] C’est précisément cette idée qui a justifié l’accélération de l’enregistrement (fast track) de Gardasil, avant la fin normale du développement : tout se tient...

[22] Qui croit, enfin, aux professions de foi empressées des politiques concernant la sécurité des médicaments quand, depuis l’été 2014, Marisol Touraine n’a pas craint de nommer à la direction de l’ANSM un individu qui s’est vanté, devant une commission sénatoriale, de n’avoir "aucune compétence" en pharmacovigilance ?...

[23] J’ai certes été flatté d’apprendre, quelques jours à peine avant le présent exposé, que mon premier article international de pharmacovigilance était encore classé par un cabinet américain dans le top 25 des « Adverse Drug Reaction Articles Drug and Device Lawyers-Should Have » (« les 25 articles consacrés aux effets indésirables médicamenteux qui devraient être en possession de chaque juriste concerné par les médicaments et les dispositifs médicaux »). Mais attendu, à la réflexion, qu’il s’agissait d’un article de jeunesse, rédigé alors que j’étais principalement novice en matière de médicament et que, sans me vanter, je ferais nettement mieux aujourd’hui sur la base de l’expérience acquise (notamment en matière réglementaire et judiciaire), c’est tout de même un indicateur inquiétant de la créativité scientifique qui règne en pharmacovigilance qu’un tel travail de débutant reste en tête des contributions significatives…

[24] Ainsi que les vertueux parlementaires membres du Club Hippocrate...


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